Daha sonra yine Haçlı gemilerini vurmuş ve büyük ganimetlerle İskenderiye’ye gelmişti. Mısır Hakanının huzuruna çıktı ve gemilerini Rodoslulara yaktırdığı için kendini affettirmeye muvaffak oldu. Bu arada Oruç ve Hızır Reis, Şehzade Korkut ile olan yakınlığından dolayı Osmanlı ile ters düşmemek için Midilli’den ayrılmaya karar vermişti. Tunus’taki Cerbe Adasında buluşarak Tunus Sultanından Halkul Vad limanını kiraladılar.
İki kardeş, Akdeniz’de o zamana kadar Müslümanlara aman vermeyen Rodos, Venedik ve İspanyol Korsanlarına karşı başarılı bir şekilde savaşmaya başladılar. Bu arada Engizisyon Mahkemelerinde dininden dönmedikleri için Müslümanlar diri diri yakılıyorlardı. Binlerce Müslüman’ı, hatta Yahudi’yi İspanyol zulmünden kurtaran Barbaros Kardeşler, en büyük ağabeyleri İshak ile beraber Cezayir’e gelmişlerdi. Buradaki İspanyollar Müslüman halka zulmediyordu.
Cezayir’deki bir çok şehri İspanyollardan kurtaran Barbaros Kardeşler, bütün Müslümanların gözbebeği olmuşlardı. Onlara göre bu kahraman Türkler denizde ve karada savaşmayı çok iyi biliyor yıllardır esir oldukları Hıristiyanlara karşı durmasını biliyorlardı.
Tekrar baba ocağına gelen Barbaros Kardeşlere çok sayıda Türk levendi de katıldı. Şöhretini duyan birçok kişi bu Haçlılara karşı amansız kardeşlere katılmaya devam ediyorlardı.
Barbaros Kardeşler, Muslihiddin Reis ile Yavuz Sultan Selim Han’a hediyeler gönderip onun hayır duasını aldılar. Hatta Padişah biri Oruç Reis’e diğeri de Hızır Reis’e iki mükemmel kadırga yaptırdı ve Türk leventlerine, Barbaros Kardeşlere katılmaları için izin verdi.
Hızır Reis Becaye’yi Oruç Reis’te Cezayir şehrini İspanyollardan kurtarmış Müslümanların rahat bir nefes almasını sağlamışlardı. Bu arada Tunus Sultanı Osmanlı yardımından dolayı Barbaros Kardeşlere düşman olmuş İspanyollar ile işbirliği yapmaya başlamıştı.
İspanyol Kralı ve Almanya İmparatoru Charles Quint, büyük bir donanma hazırlayarak Cezayir’e saldırdı. Fakat büyük bir yenilgi ile ülkelerine geri dönen İspanyol donanması bu sefer yerel beylerle işbirliği yaparak Barbaros Kardeşlerin üzerine yürüdüler. Bu arada büyük ağabeyleri İshak, Kalatül Kıla’da şehit düşmüştü.
İspanyol ordusu 1518 sonbaharında, leventleriyle birlikte Oruç Reis’i Tlemsen Kalesinde ablukaya almışlardı. Düşman devamlı takviye alıyordu. Cezayir Umumi Valisi Marki de Gomares de bizzat Tlemsen’e gelmiş ve savaşın idaresini eline almıştı.
Oruç Reis bir defa huruç hareketi yapmış ve bu hareketinde 700 düşman askeri öldürülmüş, 100 tanesi de esir alınmıştı. Ancak kuşatma uzadıkça yiyecek ve cephaneleri tükenmiş, Oruç’un yanında sadece 40 levent kalmıştı. Gerisi şehit olmuştu. Bununla beraber bu 40 kahraman, başlarında Oruç Reis ile birlikte bir gece yarısı İspanyol askerlerinin ağır uykulu bir gafleti anında kaleden çıkıp muhasara hatlarını yarmayı başardılar. Fakat biraz sonra bunu fark eden İspanyollar, onları takibe başladılar.
Takip müfrezesinin başında Garcia de Tineo adlı bir İspanyol asilzadesi vardı. Uzun süren bir kaçıştan sonra Sanaldo ırmağına vardılar. Karşı tarafa geçerlerse kurtulmuş olacaklardı. Hepsi yaralı ve açlıktan bitkin düşmüş kırk levendin yarısı, Oruç Reis ile birlikte nehrin karşısına geçebildiler.